小休家住在大拇指动物园里，爷爷老休是园长，父母则在五年前死于一场大火中。
小休有一样特异功能，身上能够散发出不同气味，这使得他能够跟动物们自如地“交朋友”。
但这一天，动物园里出现异常，爆发了“动物起义”。昆虫精灵小喇叭突然出现，要交给小休一个特殊的使命。
原来，这个动物园是山海经世界跟人类世界的入口，有怪物钻出来，为的却是山海经里面的一场激斗。
有怪物小恶来杀他，也有神秘的斗士叶精精等来救他。原来，他的父母并没死去，而是山海经世界里的人物，一场解救山海经世界危机的，恰恰落到小休的身上。
于是，一场激斗在动物园中爆发。最终，随着魔力球的爆炸，小休等人被卷入了山海经世界。一同被摄进去，除了来自山海经世界的精灵和魔怪外，还有教语文的格格老师，两名女同学，以及小休班上的死对头朱导弹。
与众人失散了的小休进入“南山经”，碰到了那里的首领狌狌，方才得知，小恶将众人卷进山海经世界，是早就设计好的一步棋，里面隐藏着一个巨大的阴谋。
受了狌狌的指点，小休终于找到了他失散的伙伴，可是，拥有美妙歌喉的精灵小喇叭却变成了破锣嗓子；最勇敢的木精精变成了胆小鬼；美丽的水妹妹失去了她的美貌……同学朱导弹也投靠了小恶，成了小休的敌人。
于是，为了打败对手，找回各自失去的东西，小休和伙伴们再次踏上了奇妙的旅程，他将利用现代人类社会的科学和智慧，改变古老的山海经世界……